基于人用经验的医疗机构中药制剂成药性评估

      针对制剂新药转化存在的问题，结合中药人用经验相关技术要求，为在中药新药研发过程中合理把控医疗机构中药制剂新药转化的关键点，进一步提高中药新药研发成功率，本文提出基于人用经验的医疗机构中药制剂成药性评估要点，主要包括以下方面。

4.1立项依据

  医疗机构中药制剂新药研发立项选题，应坚持中医临床价值观为导向，重视对制剂临床应用情况总结，形成包括拟开发新药适用疾病、中医证型、使用人群、用法用量和疗程等人用经验资料，作为选题立项之依据。研发的治疗领域应聚焦中医药优势病种，重视各类中医优势学科如儿科、骨科、皮肤科和耳鼻喉科等的制剂转化^[5]；避免选择临床定位宽泛、适应症众多，临床价值不清晰、功能主治片面或者夸大描述的品种。避免出现与已上市药品组方类同、功能主治基本一致的情况，若存在类似的已上市药品，需分析是否有疗效优势或治疗的特点，否则不合适继续开发。

4.2制剂处方评估

  应关注制剂处方来源、演变与完善过程，评估其处方是否有清晰、完整的从产生、使用、发展、变化的完整历程^[6]。重点关注其处方的来源出处，梳理演变的过程，适应的病证在演变的过程中是否有所改变。对制剂的处方饮片剂量、药味数量进行合理性分析，评估是否有合理的日服生药量和药味数量以保证安全性和临床治疗需求。评估处方中组方是否合理，是否有符合中医学理论的方解，并按方解中的“君、臣、佐、使”对处方的药物进行排列，书写科学规范的炮制品名称，主治为君，兼治为臣，八纲为佐，引经为使，体现出处方的统一性、完整性和有序性^[7]。同时关注处方是否有贵细、有毒药材，初步评估处方中的药材资源。处方如果存在“十八反”、 “十九畏”等配伍禁忌，含有毒药材或现代研究公认有毒性的药味的制剂，处方饮片剂量明显超过药典规定，或处方中包含没有标准的饮片，一般不合适开展基于人用经验的医疗机构制剂新药转化。

4.3制剂工艺评估

  国家药品监督管理局支持以制剂为基础研制中药新药，指出中药新药工艺路线与既往医疗机构中药制剂基本一致的，或能够说明制备工艺差异不会引起药用物质基础或药物吸收、利用发生明显改变，合理使用人用经验证据，可申请豁免工艺、稳定性研究和豁免Ⅰ、Ⅱ期临床试验，因此保持制剂工艺稳定性十分重要。在对制剂是否适合转化为中药新药时，应全面、科学、客观、可量化的对制剂进行整体质量评价，并重视生产工艺的是否持续改进并固定^[8]。

  剂型合理性方面主要考虑不同剂型的工艺关注点，如口服固体制剂的引湿性、熔化性；口服液体制剂的澄明度；要考虑提取物的性质与剂型的匹配度；另外还需关注患者用药的依从性（剂型、口感）。不同的剂型存在不同的缺点，应权衡利弊：①传统的中药液体制剂(合剂)存在服用量大，长时间放置或保存不当容易发生霉变，携带不方便等缺点；②胶囊剂，散剂、丸剂大都由中药饮片粉碎成细粉直接制备，存在微生物控制难、载药量小、装量差异大吸湿性大等问题；③中药颗粒剂是由中药汤剂演变而来，最接近中药传统剂型，且具有稳定性高、口感佳、便于携带服用方便等优点，是医疗机构制剂的较优选择，但也存在着临床试验时安慰剂较难制作，破盲风险较高的问题。

作为新药研发应关注按照制剂工艺未来大生产的可行性，包括评估生产批量、工艺流程的合理性、工艺复杂程度和生产成本等。建立制剂工艺整体质量评价体系，充分考虑大生产存在的各类问题，做好风险评估工作，满足大生产质量均一、稳定可控的需求。参考《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》^[9]，对医院机构中药制剂质量标准进行评估，包括：①处方所有药材的鉴别，包括药材资源、标准、基原、产地、采收期等因素；②建立反映制剂特点的检查项目，如提取天然单一成份的口服固体制剂应建立有关物质、溶出度等检查方法；含难溶性提取物的口服固体制剂，应进行溶出度的检查研究；制剂含毒性成分，应建立质量控制方法；③多成份含量测定方法、限度和范围，及其含量测定指标。同时，应关注源头的质量控制，量质传递，包括药材或饮片、中间体及辅料；质量标准应能反映制剂质量，与药品安全性、有效性相关联；基于“整体观”评价中药制剂的质量，保持批间质量的稳定可控。

4.4 制剂临床有效性和安全性评估

      医疗机构中药制剂具备积累临床数据的天然优势，这是制剂向中药新药转化的显著优势，对于制剂临床数据评估，是对医疗机构中药制剂成药性评估之重点。

中药传统复方制剂注册或备案成为医疗机构中药制剂前，处方通常在临床应用5年以上，至少100例临床应用基础，或已开展不少于60例临床研究^[10]。作为医疗机构中药制剂注册或备案后，应该积累大量临床应用案例。成药性评估中应对制剂既往临床应用情况进行总结，包括使用排名前列的科室、主要适应症及中医证候、使用人群及其分布、各主要使用人群的病例数、用法用量、疗程、年度销量等数据，并可以通过访谈、临床经验、病案资料收集等方法，对用药经验与规律、独特疗法、典型病案、合并治疗情况等方面进行评估，尽可能展示其在临床应用中的全貌。通过对临床应用情况总结，有助于评估制剂临床价值和开发前景。

作为医疗机构中药制剂，一般来说具有较好的临床疗效，但是对其临床有效性开展评估仍然十分重要。因为作为中药新药研发之产品，其临床疗效要与已有上市品种比较和/或目前最佳治疗药物疗效进行比较，具有优效性或非劣性，所以要对制剂的临床疗效全面评估并作出预判。制剂有效性数据来源多样复杂，开展较规范的临床研究很少，大多数来源于门诊或住院病历信息系统、慢性疾病随访系统，或是简单临床应用观察总结，这些真实世界数据可以初步评估医疗机构中药制剂的有效性^[6]。

囿于医疗机构中药制剂在临床中的使用场景，患者用药后的随访不足且临床医师对制剂安全性关注度较低，不良事件、不良反应及实验室检查异常值等临床安全性数据往往不完整，导致安全性风险可能被低估^[11]。应结合处方组成评估制剂安全性，通过门诊或住院病历信息系统分析可能的安全性信息，作为其临床安全性有益补充。

4.5 制剂临床数据质量评估

  数据可靠性是医疗机构中药制剂成药性评估的基础，所以要对制剂临床数据进行评估，如临床诊断的病名及中医证型是否一致，制剂用法、用量与疗程，是否存在影响结果评价的合并用药等。注重数据完整性、准确性、数据质量保证与质量控制方面所采用的措施，并考虑是否有潜在的偏倚与混杂因素，进一步得出稳健的因果推断。

如果医疗机构中药制剂已经开展临床研究，应评价其诊断标准、纳入标准、排除标准是否科学、一致，是否采用同行认可的疗效评价指标，是否符合目标适应症或临床定位，收集到的疗效评价数据是否完整、真实、可溯源，符合上述要求的合格病例数是否足够，合并用药与合并治疗是否合理控制等。

4.6 知识产权与商业合作

   医疗机构中药制剂的持续、健康发展和知识产权及商业价值密切相关，尤其是在评估其中药新药成药性时，清晰的知识产权、合理的商业价值是品种持有机构及意向企业达成合作的基础。由于制剂处方保密性，为了保护其技术、经济价值，所属医疗机构的专利申请主观意愿较低，从而造成知识产权保护的恶性循环^[12]。开展制剂成药性评估时应适当评价其专利保护情况，是否采用专利申报、商业秘密保护等手段保障其知识产权，评估其知识产权保护手段的有效期、受益及保护主体。

医疗机构中药制剂多为名老中医及其师承团队多年临床经验的结晶，持有主体则为所属医疗机构，若涉及成果转让，常遭遇产权归属不清晰、受益分配不明确的情况，实际操作中常出现转让资质不足、暂无转让意图、不清楚转让流程等情况，导致难以持续推动该制剂的新药转化。建议医疗机构主动理清制剂的产权归属，并对转让意愿等基本信息进行梳理。可委托行业组织等研发平台，研究拟采取的合作研发方式与惠益分享途径，合理评估其商业价值。