摘 要
目的：以注射用丹参多酚酸盐为例，探索中药注射剂的综合评价方法，为今后相关工作的开展和完善提供参考。
方法：通过文献检索和获取相关文献资料，从药学特性、质量等方面对注射用丹参多酚酸盐进行药学综合评价。
结果：在有效成分和药物作用机制方面，丹参多酚酸盐已经进行了大量的基础研究。质量方面的文献证据也较为丰富。
结论：注射用丹参多酚酸盐在药学特性方面研究探索面非常广，相关基础研究还有待进一步探索。
药品临床综合评价是促进药品回归临床价值的基础性工作,新一轮党和国家机构改革将开展药品临床综合评价确定为卫生健康部门的法定职责，《“健康中国2030”规划纲要》、《“十三五”卫生与健康规划》等文件也对药物临床综合评价提出了明确要求。药学评价是药品综合评价的重要组成部分，对药品药学特性的研究可以促进临床安全合理用药，药品质量评价则是考察药品临床使用的重要参考指标。
丹参是一种活血化瘀的常用中药，被广泛应用于各种单方及复方中成药的制备与临床应用，如丹参注射液、复方丹参滴丸、复方丹参片、丹红注射液等，涉及注射剂、口服制剂、喷雾剂等不同剂型。尽管上述药品都源于丹参，不同产品的制备工艺、质量标准均不完全相同。由于丹参中多酚酸类成分普遍对热、酸碱度、溶液状态不稳定，制备工艺中高温、酸碱处理、水溶液制剂对丹参的水溶性成分变化、降解有很大的影响，使得最终药品所含的化学成分或者有效成分差异极大。如复方丹参片以丹参酮IIA，丹酚酸B为质量控制指标［1］，复方丹参滴丸以丹参素为质量控制指标［2］。即使是同为丹参注射剂，还包含以丹参素为质量控制指标的注射剂，和以丹参酮IIA磺酸盐为质量控制指标的注射剂，从物质基础角度来看，上述为完全不同的药品。可以说，以丹参为源头，生产出了一系列成分、质量不一而同的药品。
注射用丹参多酚酸盐是一种临床应用广泛的注射用丹参制剂，主要用于心脑血管疾病的治疗。有别于其他所有的丹参制剂，注射用丹参多酚酸盐的有效成分是唯一一个以丹参乙酸镁为主要成分的多酚酸盐类成分，其中丹参乙酸镁的含量大于80%，余下的为紫草酸盐和迷迭香酸盐等次要成分，成分和质量的明确性和可控性是中药制剂中较为少有的。尤其是天然镁盐特征的保留使得丹参多酚酸盐在质量、疗效和安全性上具有独特的优势，而疗效和安全性的临床表现优势则促进了药物经济学的优势［3］。
本研究以注射用丹参多酚酸盐为例，尝试探索中药注射剂在药学特性方面的综合评价方法，以期为今后相关工作的开展和完善提供参考［4-5］。
1 资料与方法
中国药品综合评价指南项目组编写的《中国药品综合评价指南参考大纲(第二版)》(2015)［6］，从药品的安全性、有效性、顺应性及药物经济学等9个方面建立了药品评价的方法，形成了较为完整的药品评价体系。本研究采用该指南中的评价指标，从药品的药学特性、质量等维度对药品进行药学综合评价。
1.1 药学特性评价文献检索方法及结果
按检索目的及要求，在中国知网、万方数据库、 web af science 平数据库（Medline 数据库）、EM- BASE数据库、Elsevier、Wiley 等主要数据库中，以“丹参多酚酸盐”或“丹参乙酸镁”等作为主题词进行检索。经过人工甄别，最终纳入研究文献879篇。根据文献主题及相关性筛选，最终药学特性评价纳入文献235篇，药学特性评价主要评价药品的有效成分、药理作用机制、药动学、药效动力学、药物相互作用和剂型特征等方面。
1.2 质量评价文献资料来源
药品质量评价的主要文献来源为企业提供的质检报告、内控质量标准等文件资料。评价内容包括药品质量控制体系评价和药品质量结果指标评价，具体包括药品的质量标准、药品检验机构的质量抽检信息、上市后的质量评价文献、原辅料与工艺、认证与研究报告、与质量相关的风险管理情况及药物警戒情况、特定药物分类或剂型等需重点考虑的项目等内容［7］。
2 注射用丹参多酚酸盐的药学特性评价
2.1 有效成分
注射用丹参多酚酸盐为淡黄色疏松体，易溶于水、醇，难溶于丙酮。丹参乙酸镁为主要成分（80%-90%），紫草酸盐、迷迭香酸盐为次要成分（10% -20%），其他的多酚酸盐成分均为小于1%的微量成分。因此，以丹参乙酸镁的含量作为丹参多酚酸盐及其粉针剂的质控标准，从面保障了产品质量均一性和疗效的稳定［8］。
2.2 药理作用机制
注射用丹参多酚酸盐为淡黄色疏松体，易溶于水、醇，难溶于丙酮。丹参乙酸镁为主要成分（80%-90%），紫草酸盐、迷迭香酸盐为次要成分（10% -20%），其他的多酚酸盐成分均为小于1%的微量成分。因此，以丹参乙酸镁的含量作为丹参多酚酸盐及其粉针剂的质控标准，从面保障了产品质量均一性和疗效的稳定［8］。
丹参（Radix Salvia Miltiorrhiza）的活性成分主要分为水溶性和脂溶性两大类，水溶性成分包括丹参素、咖啡酸、迷迭香酸、紫草酸以及丹酚酸类化合物等。临床前和临床研究结果显示，丹参中水溶性成分丹酚酸B（salvianolic acid B，Sal B）及其镁盐丹酚酸B镁（magnesium lithospermate B，MLB）活性最为突出，临床用于冠心病稳定型心绞痛治疗的注射用丹参多酚酸盐中80% 成分就是 MLB。因此，围绕 MLB的药理机制研究对未来丹参多酚酸盐的临床应用和机制解释将有着极强的参考意义。
2.2.1 对心血管保护作用
丹参多酚酸盐对心血管系统具有非常广泛的药理作用，如清除缺血部位的自由基、保护血管内皮损伤，抗动脉粥样硬化；改善微循环，减轻心肌缺血损伤；抗血小板聚集及黏附，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，保护心脏功能等［9-10］。
2.2.2 抗炎作用
研究显示，丹参多酚酸盐可有效降低ACS患者血清hs-CRP 及TNF-α水平，减轻炎症反应，抑制动脉粥样硬化进展［11］。此外，降低 ACS患者的抵抗素水平、抑制CRP的产生，同时升高脂联素的水平，是丹参多酚酸盐抗炎、抗AS的重要作用机制之一［12］。
2.2.3 自由基清除和抗氧化作用
丹参多酚酸盐能够明显抑制CuSO4和内皮细胞（HMEC）诱导的 LDL 氧化修饰，提示丹参多酚酸盐抑制脂质过氧化［13］。此外，丹参多酚酸盐可以有效改善心肌缺血再灌注损伤大鼠抗氧化酶（SOD、CAT）活性并降低MDA 含量［14］，同时有助于提高氧化物歧化酶以及谷胱甘肽过氧化物酶水平，具有抑制离体心脏缺血再灌注后氧化应激损伤的作用［15］。研究表明，丹酚酸B在实验应用浓度范围内对缺血/再灌注引起的心肌细胞损伤具有一定的保护作用，减轻了缺血/再灌注引起的心肌细胞超微结构损伤，其作用机制可能与清除自由基的作用密切相关［16］。
2.2.4 抗血小板聚集及黏附抑制血栓形成
丹参多酚酸盐对二磷酸腺苷（ADP）和肾上腺素（EP）诱导的血小板聚集和活化具有明显的抑制作用，进而产生抗血栓效应［17］。MLB（50~800mg·L-1）通过抑制凝血酶和花生四烯酸诱导的兔血小板聚集，抑制静息状态下和凝血酶刺激下血小板中的[Ca2+]升高，从而抑制血小板聚集［18］。
2.2.5 预防脑缺血-再灌注损伤和神经变性
在急性局灶性脑缺血再灌注大鼠中，MLB通过减少脂质过氧化物、清除自由基和改善能量代谢，对缺血缺氧引起的神经细胞损伤有明确的保护作用，保护大脑免受缺血再灌注损伤［19］。MLB与Na+/K+-ATP酶 α亚单位胞外结合抑制Na+/K+-ATP酶活性，进而促进血液循环，对缺血性脑卒中发挥神经保护作用［20］。
2.2.6 其他作用
此外，MLB 还可以改善肾功能及预防糖尿病肾病[21-23]；通过抗氧化、抑制HSC增殖等，抑制肝纤维化[24-27]；通过干预减轻肺损伤程度，提示其对 ALI/ARDS 有防治作用[28]。丹参多酚酸盐具有增强肠黏膜局部免疫功能[29]，缓解肠道炎性[30]，降低术后肠黏连程度[31]，抑制皮瓣血栓形成，降低血管危象[32]，降低肝移植术后胆道损伤[33]等药理作用。
2.3 人体药动学
注射用丹参多酚酸盐为淡黄色疏松体，易溶于水、醇，难溶于丙酮。丹参乙酸镁为主要成分（80%-90%），紫草酸盐、迷迭香酸盐为次要成分（10% -20%），其他的多酚酸盐成分均为小于1%的微量成分。因此，以丹参乙酸镁的含量作为丹参多酚酸盐及其粉针剂的质控标准，从面保障了产品质量均一性和疗效的稳定［8］。
2.3.1 吸收
在对健康志愿者的人体研究中，静脉给药后1h内可达到峰值血药浓度，且男性和女性的药动学参数无统计学差异。
2.3.2 分布
丹参多酚酸盐的表观分布容积(Vd)大，静脉给药后迅速分布至全身。连续给药后，清除率明显增大，曲线下面积显著减小，药物在体内没有蓄积。在对SD大鼠研究中，发现3个主要成分在心、肝、脾、肺、肾、脑组织中广泛分布。
2.3.3 消除
丹酚酸B(LSB)经由肝脏的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）和酯酶代谢。而其主要以胆汁排泄方式从体内消除[38]。
丹参酚酸盐在体内主要经胆汁排泄，不同给药剂量下其主要成分LSB的低尿排泄量也提示肾脏分泌不是主要的排泄途径。
2.4 药动学-药效动力学(PK-PD)
健康志愿者研究中分别静脉滴注丹参酚酸盐200、300、400mg，用药后不同时间进行血药浓度分析发现：每天1次静脉滴注24h中大部分时间维持在很低的药物浓度，用药7h以后，体内药物存留不到1%。从药动学参数来看，丹参酚酸盐在健康人体分布广，消除快，对血小板聚集率和黏附率均有降低作用，前者达峰时间在滴注给药末，后者在停滴后3h，均呈现滞后效应，而对血小板聚集率较黏附率达峰快。
2.5 药物相互作用
丹参多酚酸盐在临床上与很多药物联用均可发挥协同作用，提高疗效。如当患者合并糖尿病或需控制血糖时，临床有将注射用丹参多酚酸盐与胰岛素混合调配于5%葡萄糖注射液中，以抵消溶媒中所含糖对患者血糖的影响[39-40]。而丹参及其复方制剂与包括溶媒[41-42]、抗菌药物[43-51]、维生素类药物[52-53]、心脑血管药物[54-56]、中药注射剂[57]、消化系统药物[58-61]、麻醉镇痛药[62-63]、精神类药物[64]及其他一些药物在内的药物配伍或联用时，易引发不良反应，在临床使用中需引起注意。
3 注射用丹参多酚酸盐的质量评价
3.1 药品的质量控制
3.1.1 质量标准
注射用丹参多酚酸盐以丹参乙酸镁作为质量控制标准；利用现代中药提取精制工艺，充分富集有效成分，成功研制出丹参多酚酸盐及其注射用丹参多酚酸盐，新的质量标准能充分反映该药的临床疗效，并与原有的丹参制剂（以丹参素或原儿茶醛为指标成分，以药材用量控制质量）存在本质上的不同。以指纹图谱技术全面控制药材、原料及制剂的质量；以冻干粉针技术确保产品有效成分的稳定性。
注射用丹参多酚酸盐现行标准为《国家食品药品监督管理总局国家药品标准》，标准号：YBZ07562005-2010Z-2013，于2014年6月25日开始实施。该标准分别从性状，鉴别，检查，主要包括可见异物、不溶性微粒、pH值（4.0~6.0）、水分（≤5.0%）、炽灼残渣（4.0%~7.0%）、重金属及有害元素、热源、溶血与凝聚、异常毒性、降压物质、过敏反应物质、无菌、含量测定、镁离子含量（>2.5%）等方面进行规定。
在安全性控制方面，对热原，溶血与凝聚，异常毒性，降压物质，过敏反应物，重金属及有害物质等进行检查，与法定标准一致，保证产品的安全性。
在质控成分丹参乙酸镁的质量控制方面，通过高效色谱法进行含量测定，本品每瓶含丹参乙酸镁量应为标示量的90%~110%。
在微量成分的质量控制方面，通过指纹图谱进行控制，以丹酚酸B为S峰，供试品指纹图谱（扣除 S峰）与对照指纹图谱（扣除S峰）比较，相似度不得低于0.90。
在对产品中的镁盐特征质量控制方面，通过离子色谱法对镁离子的含量进行测定，镁离子含量>2.5%。
通过该标准，既保证了丹参多酚酸盐的安全性，又对有效成分和微量成分进行控制，镁盐的特征也得到了确认，从而使产品质量可控。
3.1.2 生产厂家的实施情况
注射用丹参多酚酸盐的厂家（上海绿谷制药有限公司）质量标准在水分（≤5.0%）、不溶性微粒（含10μm以上微粒≤6000粒·瓶-1；含25μm以上微粒≤600粒·瓶-1）、装量差异方面要求稍高于国家标准，其他方面均与法定标准相同。
3.2 上市药品的质量再评价
药品检验机构在2017~2019年期间对注射用丹参多酚酸盐产品进行多次飞行抽检，检验结果显示产品质量符合各项标准规定，质量均一。根据厂家提供的2017~2019年注射用丹参多酚酸盐成品的质量分析报告，均符合法定要求，其中有效成分丹参乙酸镁的含量符合标准（标示量的90.0%~110.0%）；相关的上市后质量评价文献较少，且大多以建立新的质量检测方法为主，从中提取相关的数据进行质量评价。质量再评价分别从产品的均一性和稳定性两方面进行评价。
3.2.1 均一性
2017~2019年不同批次的注射用多酚酸盐各项检查项目均符合质量标准，无异常。以下为主要成分丹参乙酸镁的含量趋势分析。
2017年注射用丹参多酚酸盐产品共624批。丹参乙酸镁含量全年标示量最高值为102.62%，最低值为99.60%，平均值为102.57%，均在合格范围（107%≥成品标示量内控≥93%）之内，全年数据整体良好，趋势波动正常。
2018年全年注射用丹参多酚酸盐成品共428个批次，均在合格范围内，其中丹参乙酸镁含量标示量的最高值为106.9%，最低值为99.0%，平均值为103.25%，±3σ值分别为106.87%和99.63%，全年数据整体良好，趋势波动正常。
2019年全年注射用丹参多酚酸盐成品共388个批次，均在合格范围内，其中丹参乙酸镁含量标示量的最高值为106.6%，最低值为100.0%，平均值为103.24%，±3σ值分别为106.78%和99.69%，全年数据整体良好，趋势波动正常。
3.2.2 稳定性
文献[65]中注射用丹参多酚酸盐的短期稳定性评价，多以其不同溶媒和(或)不同温度下，配伍液的含量、外观、pH值及不溶性微粒的数量变化进行评价。研究数据表明，在室温下，注射用丹参多酚酸盐与0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液溶剂配伍后6h内含量，pH值稳定，测得微粒均符合药典规定，可安全使用。
3.3 质量指标统计分析结果
根据厂家提供的2017-2019年注射用丹参多酚酸盐质量指标统计分析，2017~2019年不同规格、不同批次成品的性状、鉴别、可见异物、不溶性微粒、重金属及有害元素、无菌、热原、溶血与凝聚、异常毒性、降压物质、过敏反应物质、指纹图谱、鞣质、蛋白质、树脂、钾离子、草酸盐、微生物限度、丹参乙酸镁含量等检测项目均符合质量标准。对2017~2019年全年成品的pH值、水分、炽灼残渣、丹参乙酸镁含量（标示量）进行绘图分析，全年成品（50、100、200 mg·瓶-1）质量稳定，所有数据均在合格范围内，且无不良趋势。上述结果显示，现行的成品质量标准适用，无需变更。
4 评价结果与建议
4.1 药学研究内容丰富，探索范围广
丹参多酚酸盐在有效成分、作用机制、药理效应、药代、药效、相互作用及剂型特征等各个方面的研究文献丰富，没有明显的基础研究证据缺失。在作用机制与药理效应方面，丹参多酚酸盐的研究探索面非常广，药物的超说明书用法都有相应机制路径与药理学研究基础，也为今后开展相关研究提供了思路和依据。
4.2 质量检验结果良好，均一稳定可控
注射用丹参多酚酸盐进行了含量、无菌、稳定性、内毒素等方面的质量再评价，并有相对优质的文献发表，其以丹参乙酸镁为质量标准，质量稳定、含量均一。
较好的质量控制和质量研究可能与该药较好的安全性表现相关。
4.3 成分特征研究值得继续深入
在有效成分和药物作用机制方面，丹参多酚酸盐已经进行了大量的基础研究。但作为丹参的水溶性提取物及其作用机制特别是作用靶点还有待进一步探索。如申报新适应证，可能需要补充相关基础研究。
参考文献见原文（点击文末“阅读原文”下载原文件）
来源：中国药学杂志
作者：韩晟，赵熙子， 史录文，林丽开，李大魁，陈凯先，宣利江，马传江，马海英，方唯一，王丽霞，文爱东，付秀娟，左燕，刘小玲，刘向红，刘国强，朱珠，陈万生，陈维红，吴方建，吴玉波，吴晖，张伟，张毕奎，林慧，周国华，欧阳荣，胡元会，姜明燕，赵春景， 贾乐川，晋月萍，唐洪梅，曹俊岭，梁春，商洪才， 董占军，董吁钢，翟所迪
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